記者從南開大學了解到，南開大學生命科學學院教授貢紅日和中國科學院院士饒子和團隊研究揭示了治療耐藥結核病藥物貝達喹啉（BDQ）及其衍生物TBAJ-587抑制結核分枝杆菌ATP合成酶的分子機理，同時揭示了它們與人源ATP合成酶之間的交叉反應機制，對於進一步提升貝達喹啉的安全性、有效性以及開發新一代安全有效的抗結核藥物具有重要指導意義。

該項研究獲得國家重點研發計劃青年科學家項目、國家自然科學基金優秀青年科學基金項目等的資助，國際頂尖學術期刊《自然》日前在線發表了他們的研究成果。

結核分枝杆菌ATP合成酶結合BDQ的冷凍電鏡結構。（受訪單位供圖）

貢紅日介紹，結核病是由結核分枝杆菌引發的重大傳染性疾病，耐藥結核病的治療是目前困擾醫患的突出問題。BDQ是一種靶向結核分枝杆菌ATP合成酶的抑制劑，可以高效抑制結核分枝杆菌的生長，是耐藥結核病長程治療方案的首選藥物。然而研究發現，服用BDQ可使患者心臟發生心律失常的風險增加，而且對人源ATP合成酶也存在潛在的抑制作用。

研究團隊創新性地獲得了結核分枝杆菌ATP合成酶蛋白樣品，成功地解析了結核分枝杆菌ATP合成酶分別結合BDQ和TBAJ-587狀態下的三維結構。結構顯示，BDQ和TBAJ-587以相同的方式結合到結核分枝杆菌ATP合成酶轉子的多個位點，阻止其旋轉，進而干擾了ATP的合成，達到“餓死”結核分枝杆菌的效果。

研究人員分析發現BDQ和TBAJ-587對人源ATP合成酶的活性均有影響，指出了新一代貝達喹啉衍生物設計優化方向，消除對人源ATP合成酶的影響，進而規避臨床治療中帶來的潛在健康風險。

中國工程院院士、廣州國家實驗室主任鐘南山表示，此次重大科技攻關突破多個卡點，揭示抗耐藥結核藥物貝達喹啉以及衍生物的作用機理，不僅夯實了結核病領域前沿理論研究基礎，也為設計具有更高選擇性的抗結核藥物提供了更多的可能性。

饒子和表示，團隊目前已經啟動開發新型結核分枝杆菌ATP合成酶抑制劑研究，爭取早日研發出具有自主知識產權的抗結核新藥。（張建新、叢敏）

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